人体肠道中定居着数以亿万记的微生物，我们把它们划分成3大类：有益菌、有害菌和中性菌，它们与人体保持着共生平衡的关系，该平衡一旦打破即可能导致相关疾病的发生。

肠道菌群对人体健康的影响已引起国内外关注。肠道微生物组在慢性肝病发生发展中的作用不断被阐明，研究显示，从非酒精性脂肪性肝病( nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD ) ，酒精性肝病( alcoholic liver disease，ALD ) ，肝硬化到肝细胞癌等多种肝脏疾病的发生发展都与肠道微生物的“功能失调”存在紧密联系。

肠道菌群的分布及功能均可从不同方面影响肝脏病变。这里，我们将对微生物在 ALD 和 NAFLD 中的作用进行进一步介绍。

什么是肝-肠轴？

肝肠轴（Gut-liver axis）这一概念由马歇尔在 1998 年首次提出。简单地说，就是物质在肠道和肝脏之间来回往复的通路，是一种可以互相影响的“轴”。肝脏与肠道在胚胎时期即由同一胚层发育形成，所以在一定程度上两者保持着许多“天然”的解剖和功能联系。

肝脏能够分解代谢体内毒性物质并且阻止细菌的代谢产物(如胆汁酸)进入人体循环。肠道菌群在人体新陈代谢及生理机能中发挥重要的作用，由于门静脉连接了肝脏和肠道，且肝脏供血量的 70% 左右来自于门静脉，这使得肝脏更容易受到来自肠道细菌、细菌产物、内毒素和炎症介质的转运。所以，肠道菌群也可以产生一些物质影响到肝脏的功能。

一个完整的肠肝轴依赖于完整无缺的肠道屏障、健康的肠道菌群微生态系统和正常的肝脏功能。肠道菌群失调、肠细菌过多生长、肠黏膜细胞紧密连接的破坏、肠道黏膜通透性增高、血液循环中内毒素升高等均可引起肠道屏障功能损伤。

许多研究表明细菌移位和大量内毒素进入肝和门静脉系统造成的肝组织损伤在多种肝脏疾病形成与发展中发挥着重要作用。

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微生物组和酒精性肝病

在全球范围内，饮酒是导致 15～49 岁人群过早死亡和残疾的第五大危险因素，其中，ALD 是发病率及死亡率均比较高的疾病之一，而肠道粘膜结构、肠道菌群在其中发挥核心作用。

有研究发现酒精能够以剂量和时间依赖的方式增加肠上皮屏障的通透性，最终使肠上皮屏障遭受破坏。另一方面，酒精诱导的胃肠道菌群组成和代谢功能的改变，使潜在致病菌和其他共生菌的生态结构失衡。肠道菌群的过度生长与失调会使肠道天然屏障受损，细菌产物可通过门静脉到达肝脏，激活免疫系统并导致促炎反应。细菌产物对免疫细胞的刺激，会增加屏障功能障碍，致使肝脏疾病进一步发展。

大量的动物模型及临床研究提示肠道菌群产物例如内毒素可能介导炎症反应，这在酒精引起的肝脏损伤过程中起到辅助作用。

有研究者通过实验证实 ALD 患者肠道内存在菌群失调的问题，主要表现为益生菌含量减少，而肠球菌、粪肠球菌和大肠埃希杆菌等有害菌含量增加。进一步的研究发现，肠道内脆弱拟杆菌和双歧杆菌减少最显著。

另有类似报道发现，酗酒与产生丁酸的梭状芽孢杆菌含量减少和促炎症反应的肠杆菌含量增加有关。在戒酒后，无酒精性肝炎患者的肠道菌群变化可以得到改善。

此外，通过灌胃向乙醇喂养的小鼠补充嗜黏蛋白 - 阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）改善了 ALD 的病情和肠道屏障功能。

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微生物组和非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝（ NAFLD ）是指由除酒精因素以外的其他损肝因素导致的一类脂肪过度沉积的肝脏疾病，是目前全球肝功能不全的主要诱因， 该病包括非酒精性脂肪肝 ( non-alcoholic fatty， NAFL ) 和非 酒 精 性 脂 肪 肝 炎 （ Non-alcoholic steatohepatitis，NASH ）。

目前的研究结果表明，肠道菌群主要通过影响脂肪组织的发育多种机制，参与肝脂肪变性过程，影响 NAFLD 的发生和发展。

（1）肠道菌群改变能够调节胆汁酸代谢、FXR/TGR5 信号转导通路及短链脂肪酸信号转导通路，降低胆碱水平，进一步促进 NAFLD 进展。

（2）肠道中的特定菌群可以将胆碱转化为三甲胺, 降低了胆碱的肝脏生物利用度, 降低了极低密度脂蛋白从肝脏中的输出率, 导致脂质积聚和肝脏炎症。

（3）有些肠道微生物（主要是大肠杆菌）具有产乙醇的功能，当这些细菌增加时，致使内源性乙醇也增加，会损伤肠黏膜屏障的完整性，可诱导 NAFLD 的线粒体功能障碍，进一步加重肝脂肪变性.。

在 NAFLD 患者中，拟杆菌门丰度与 NAFLD 的严重程度呈正相关，而普雷沃氏菌丰度则与疾病呈负相关。益生菌可以有效调节肠道微生态平衡，在治疗 NAFLD 上有良好的应用前景。一项 meta 分析提供的证据也表明，益生菌对 NAFLD 和 NASH 患者的生化指标有积极影响。益生菌的使用可使 NAFLD 患者ALT、 AST、TNF－α 及胆固醇指标显著降低，并能改善胰岛素抵抗。